La migraine se classe au troisième rang des maladies humaines les plus fréquentes au monde, après les caries dentaires et les céphalées de tension [28]. En Europe, la prévalence annuelle de toutes les formes de migraine est de 43,6 % chez les femmes et de 26,9 % chez les hommes [29]. Chaque jour, environ 900 000 personnes en Allemagne souffrent de crises de migraine. Parmi elles, 100 000 sont quotidiennement incapables de travailler et alitées. En moyenne, trois millions d’Allemands prennent quotidiennement un comprimé contre la migraine en automédication. Environ 59 000 doses unitaires de triptans sont utilisées chaque jour en Allemagne pour traiter les crises de migraine [19].

D'après les connaissances actuelles, la douleur migraineuse est liée à une réaction inflammatoire neurogène au niveau des artères méningées. Des substances inflammatoires y sont libérées lors de la phase initiale d'une crise migraineuse [5, 10, 16, 25]. Celles-ci entraînent une hypersensibilité des méninges, avec gonflement et dilatation des parois vasculaires. Chaque battement cardiaque provoque une douleur migraineuse lancinante et intense ; chaque mouvement de la tête est douloureux et intensifie la douleur. Les personnes migraineuses s'efforcent donc de se reposer autant que possible et d'éviter les stimuli pendant une crise, ainsi que l'activité physique et les mouvements brusques.

Ces dernières années, il a été possible de développer des anticorps spécifiques contre les substances messagères qui déclenchent l'inflammation lors d'une crise de migraine. L'attention se porte ici sur le peptide apparenté au gène de la calcitonine, ou CGRP [1, 13, 14, 20, 23, 24]. Ce neuropeptide, composé de 37 acides aminés, est codé par le même gène que l'hormone calcitonine. Le CGRP est un vasodilatateur très puissant et joue un rôle clé dans le développement des migraines. L'administration d'anticorps monoclonaux permet de bloquer les effets de ces substances inflammatoires pendant plusieurs semaines et de réduire la fréquence des crises de migraine. Quatre anticorps ont été développés et testés dans de nombreuses études : l’érénumab (AMG 334), le galcanézumab (LY2951742), le frémanézumab (TEV-48125) et l’eptinézumab (ALD403) [4, 8, 12, 14, 15, 21, 22, 32, 33]. L’érénumab a été le premier représentant de cette nouvelle classe de médicaments à être approuvé en Allemagne en juillet 2018 et est disponible en pharmacie depuis novembre 2018. Tous les anticorps actuellement disponibles ont démontré leur efficacité dans des études internationales à très grande échelle. Certains anticorps ciblent le ligand CGRP (galcanézumab, frémanézumab, eptinézumab), tandis que d’autres bloquent le récepteur du CGRP (érénumab) [31].

Concernant l'érénumab, des données d'études sont disponibles pour la migraine épisodique (jusqu'à 14 jours de migraine par mois) et la migraine chronique (plus de 15 jours de céphalée par mois) [2, 3, 6, 7, 9, 11, 17, 26, 27, 30]. L'efficacité de ce traitement chez les patients n'ayant pas répondu aux traitements préventifs précédemment approuvés a également été étudiée [26]. Aucune étude comparative avec les traitements préventifs existants n'est actuellement disponible. La réduction du nombre de jours de migraine par mois par rapport au placebo est d'environ un à trois jours, similaire à celle obtenue avec les traitements prophylactiques déjà approuvés pour cette indication. Par conséquent, le rapport coût-efficacité est un critère particulièrement important dans la prescription d'érénumab : le prix d'une dose mensuelle de 70 mg d'érénumab (Aimovig®) est de 688,36 €. Cela correspond à un coût annuel de traitement de 8 260,32 €, qui peut s'accumuler sur plusieurs années, voire des décennies. Pour un traitement à la dose de 140 mg, le coût annuel s'élève à 16 520,64 €. Le remboursement par les caisses d'assurance maladie obligatoires n'est pas encore clairement établi pour quelles formes de migraine et pour quels patients. Compte tenu du coût élevé et afin de respecter le principe d'efficience, cette nouvelle immunothérapie ne sera envisagée que si les mesures comportementales spécifiques et les traitements préventifs de la migraine actuellement disponibles sont inefficaces, mal tolérés ou contre-indiqués.

Dans ce contexte, le fabricant sollicite un remboursement temporaire pour les patients souffrant de migraines sévères et pour lesquels quatre (en cas de migraine épisodique, soit moins de 15 jours de céphalées par mois) à cinq (en cas de migraine chronique, soit 15 jours de céphalées ou plus par mois) traitements antérieurs approuvés se sont révélés inefficaces. La nature de ces traitements antérieurs n'est pas encore clairement définie. Selon les recommandations, l'amitriptyline, les bêta-bloquants (métoprolol, propranolol, bisoprolol), la flunarizine, le topiramate et le valproate sont indiqués dans le traitement de la migraine épisodique. Pour le traitement préventif de la migraine chronique, l'onabotulinumtoxine, actuellement le seul médicament spécifiquement approuvé à cet effet, devrait également être envisagée. Le droit de prescription devrait être restreint pour les patients chez lesquels ces traitements antérieurs n'ont pas été suffisamment épuisés.

Cependant, les données ne permettent pas de mettre en évidence immédiatement un bénéfice supplémentaire pour le traitement du groupe de patients ciblé. L’étude LIBERTY [26] a évalué l’efficacité et la sécurité de l’érénumab à la dose de 140 mg chez des patients souffrant de migraine épisodique (4 à 14 jours de migraine par mois) et chez lesquels deux à quatre traitements préventifs antérieurs avaient échoué en raison d’un manque d’efficacité ou d’effets indésirables intolérables. Seuls 30,3 % des patients recevant l’érénumab à la dose de 140 mg, contre 13,7 % sous placebo, ont présenté une réduction d’au moins 50 % du nombre de jours de céphalée par mois. Cliniquement, cela s’est traduit par une réduction absolue de seulement 1,76 jour de céphalée par mois avec l’érénumab à la dose de 140 mg et de 0,15 jour de céphalée par mois avec le placebo. Le nombre de jours par mois nécessitant un traitement spécifique de la crise de migraine a diminué de 1,3 jour avec l’érénumab à la dose de 140 mg, contre 0,5 jour avec le placebo.

Compte tenu des paramètres de l'étude, aucun effet significatif n'est attendu chez environ 70 % des patients traités. Il convient de noter que cette étude, la seule à ce jour portant sur l'efficacité en cas d'échec d'autres traitements, n'a pas été menée avec la dose standard de 70 mg, mais avec 140 mg d'érénumab pour la migraine épisodique. De plus, les traitements antérieurs infructueux n'incluaient pas explicitement les quatre principes actifs visés par la restriction de remboursement proposée en Allemagne. Il s'agissait notamment de l'amitriptyline, du candésartan, de la flunarizine, du lisinopril, du métoprolol, du propranolol, du topiramate, du valproate, de la venlafaxine et d'autres. En effet, 39 % des participants à l'étude n'avaient auparavant essayé que deux traitements prophylactiques sans succès. Par conséquent, le bénéfice supplémentaire de 70 mg d'érénumab par rapport aux options thérapeutiques existantes n'est actuellement pas étayé par les données d'études, que ce soit pour la migraine épisodique ou chronique. Pour le groupe de patients gravement atteints souffrant de migraine chronique et d'échec complet des médicaments prophylactiques de première intention contre la migraine, l'effet de 70 mg et de 140 mg d'érénumab est totalement inconnu.

L’érénumab est approuvé pour la prophylaxie de la migraine chez les adultes présentant au moins quatre jours de migraine par mois. Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la migraine. La dose recommandée est de 70 mg d’érénumab toutes les quatre semaines. Certains patients peuvent bénéficier d’une dose de 140 mg toutes les quatre semaines, administrée en deux injections sous-cutanées de 70 mg chacune. Lors des essais cliniques, la dose de 140 mg a entraîné un taux de réponse numériquement supérieur, bien que cette différence ne soit pas statistiquement significative [2, 11, 17, 26, 30]. Une réponse au traitement peut être observée dès les deux premières semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant aucune réponse après trois mois. L’efficacité du traitement doit être évaluée régulièrement. L’application Migraine (disponible gratuitement sur iOS et Android) permet de suivre l’évolution et l’efficacité du traitement.

Environ 50 % des patients souffrant de plus de 15 jours de céphalées par mois pendant au moins trois mois présentent une céphalée par abus médicamenteux (CAM) comme cause sous-jacente supplémentaire de l'augmentation de la fréquence des céphalées, en plus de leur céphalée primaire initiale [18, 19]. Contrairement à leur état initial, la plupart des personnes concernées constatent une réduction du nombre de jours de céphalées par mois et une amélioration de la réponse aux traitements de fond et de crise après une interruption de traitement. Par conséquent, un accompagnement, une information sur le lien de causalité et les conséquences de la céphalée par abus médicamenteux (CAM) sont essentiels. Les patients souffrant de CAM doivent observer une interruption de traitement adéquate avant d'initier un traitement par érénumab et être encouragés à respecter la règle des 10-20 : les analgésiques et les traitements spécifiques de la migraine ne doivent pas être utilisés plus de 10 jours par mois, et leur utilisation ne doit pas être interrompue pendant au moins 20 jours par mois.

Les injections sont administrées à l'aide d'un auto-injecteur toutes les quatre semaines. De nombreux patients migraineux connaissent cet auto-injecteur, car un stylo quasi identique est également utilisé pour l'administration sous-cutanée de sumatriptan. Contrairement à l'auto-injecteur, celui-ci n'est pas utilisé lors des crises. Il est administré à intervalles fixes de quatre semaines à titre préventif, selon un protocole de traitement défini. Cette immunothérapie est une forme d'immunisation passive. Les anticorps ne sont pas produits par l'organisme, mais sont fabriqués en laboratoire sous forme d'anticorps monoclonaux IgG2 entièrement humains, dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO), grâce à la technologie de l'ADN recombinant. C'est pourquoi l'administration doit être répétée régulièrement. L'immunothérapie, ou « vaccination » passive, ne signifie pas que la maladie ne se manifestera plus. Elle réduit le risque de crises futures. Pendant la durée du traitement, l'érénumab est principalement éliminé par une voie protéolytique non spécifique et a une demi-vie d'élimination d'environ 28 jours.

L’érénumab s’administre par voie sous-cutanée. L’injection peut être pratiquée dans l’abdomen, la cuisse ou la face externe du bras. Il convient de changer de site d’injection à chaque fois. Les injections ne doivent pas être pratiquées sur une peau sensible, lésée, rouge ou indurée. L’auto-injecteur est à usage unique. Par précaution, l’utilisation de l’érénumab est déconseillée pendant la grossesse. Une contraception efficace est donc indispensable.

Les effets indésirables rapportés avec l'érénumab à 70 mg et 140 mg incluent des réactions au point d'injection, de la constipation, des spasmes musculaires et des démangeaisons. La plupart de ces effets indésirables sont légers ou modérés. Cependant, les effets à long terme et les effets indésirables à long terme sont actuellement inconnus.

Le médicament doit être conservé au réfrigérateur entre 2 et 8 °C et ne doit pas être congelé. L’auto-injecteur doit être conservé dans son emballage extérieur, à l’abri de la lumière. Si le médicament est conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C), il doit être utilisé dans les 14 jours ou jeté. La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Si elle est trouble, contient des flocons, des particules ou présente une coloration jaune, elle ne doit pas être utilisée. Pour éviter toute gêne au point d’injection, l’auto-injecteur doit être sorti du réfrigérateur avant l’injection et conservé à température ambiante pendant au moins 30 minutes, à l’abri des secousses, de la lumière directe du soleil et de toute autre source de chaleur.

Contrairement à tous les autres traitements préventifs actuellement disponibles, cette nouvelle immunothérapie a été spécifiquement développée pour la prévention de la migraine. Il n'est pas nécessaire d'augmenter progressivement la dose en raison d'éventuelles intolérances ou effets secondaires. Si le patient répond au traitement, son action est rapide, généralement en quelques jours. Les effets secondaires des traitements préventifs de la migraine précédents, tels que la prise de poids, les sautes d'humeur, la fatigue, la baisse d'énergie ou la somnolence, ne sont pas attendus. Cependant, les données disponibles à ce jour indiquent qu'il ne faut pas supposer que ce nouveau mécanisme d'action éliminera les migraines et permettra de vivre comme bon lui semble. Environ 70 % des patients souffrant de migraine épisodique et ayant déjà présenté un échec thérapeutique ne répondront probablement pas non plus à ce nouveau mécanisme d'action. Il est impossible, à ce jour, de prédire qui fera partie des 30 % de patients répondeurs. Par ailleurs, l'efficacité du traitement chez les patients souffrant de migraine chronique n'ayant répondu à aucun traitement prophylactique standard, y compris la toxine botulique de type I (onabotulinumtoxine), et qui espèrent le plus une amélioration de leur état, est actuellement inconnue. Ces patients ont été exclus de l'étude.

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